Để thích ứng với quá trình tiến hóa từ sinh vật biển sang sinh vật trên cạn, thực vật trên cạn bắt đầu sản xuất ra các chất chống oxy hóa không có trong sinh vật biển, chẳng hạn như vitamin C, polyphenol và tocopherol. Từ 50 triệu đến 200 triệu năm trước, thực vật hạt kín đã phát triển nhiều sắc tố chống oxy hóa tự nhiên-đặc biệt là trong kỷ Jura-như một phương tiện hóa học để chống lại các loại oxy phản ứng, sản phẩm phụ của quá trình quang hợp. Ban đầu, thuật ngữ "chất chống oxy hóa" đặc biệt đề cập đến các chất hóa học ngăn chặn sự suy giảm oxy. Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, nghiên cứu sâu rộng tập trung vào việc sử dụng chất chống oxy hóa trong các quy trình công nghiệp quan trọng, như ngăn ngừa ăn mòn kim loại, lưu hóa cao su và tích tụ trong động cơ đốt trong do trùng hợp nhiên liệu.
Nghiên cứu sinh học ban đầu về chất chống oxy hóa tập trung vào cách sử dụng chúng để ngăn ngừa tình trạng ôi thiu do quá trình oxy hóa các axit béo không bão hòa. Hoạt tính chống oxy hóa có thể được đo bằng một phương pháp đơn giản: đặt một miếng chất béo vào một hộp chứa kín, chứa đầy oxy và xác định tốc độ oxy hóa của nó. Tuy nhiên, với việc phát hiện và xác nhận các vitamin A, C và E có đặc tính chống oxy hóa, tầm quan trọng của chất chống oxy hóa trong quá trình sinh hóa của sinh vật sống trở nên rõ ràng. Sau khi người ta nhận ra rằng các chất có hoạt tính chống oxy hóa có thể dễ dàng bị oxy hóa, việc khám phá các cơ chế hoạt động có thể có của chất chống oxy hóa đã bắt đầu. Bằng cách nghiên cứu cách vitamin E ngăn ngừa quá trình peroxid hóa lipid, người ta đã làm rõ rằng các chất chống oxy hóa, với tư cách là chất khử, ngăn ngừa tổn thương tế bào bằng cách phản ứng với các loại oxy phản ứng, do đó đạt được tác dụng chống oxy hóa.
